在苏州实验室守了两年时间的李理，终于可以稍喘息片刻，远赴湖南老家安心度过一个虎年春节小假期。

两年前的这个时候，新冠疫情开始肆虐，面对这个全新的病毒，全球一筹莫展，无药可解，彼时，一场寻找新冠“特效药”，在国内外众多科研团队中拉开序幕。李理所在的公司君实生物(688180.SH、01877.HK)，成为了国内研发新冠中和抗体中最早进入临床阶段的企业。

中和抗体是有抗病毒活性的抗体，可以识别病毒表面蛋白，与疫苗不同之处在于，疫苗通过诱导人体产生自发免疫力，而中和抗体则可直接用于阻断新冠病毒对人体细胞的感染。基于这一作用机制开发的中和抗体药物已被证明能在包括HIV、Ebola、SARS、MERS在内的多种病毒感染疾病中降低病毒水平，达到良好的靶向抗病毒治疗效果。

在抗击新冠疫情中，中和抗体被寄予厚望，但病毒持续的变异，带来的逃逸风险，也在挑战相关药物的疗效，在过去的这两年时间，李理与其他研发同事一起，一直在紧盯病毒的“一举一动”。

“面对病毒变异，我们不会选择躺平，我们对于病毒、对抗体药物的作用机制都有了更深的理解，相比最初投入新冠中和抗体研发，如今我们的工作变得更加从容了。”李理对第一财经记者说。

仅用了4个月药物就进临床

李理是在2019年12月正式入职君实生物，他未曾预料到的是，两个月后，将由他作为项目负责人牵头开发新冠中和抗体。“2020年大年初一，媒体关于新冠的报道开始铺天盖地而来，我们也是在那个时候接到开发新冠药物的紧急任务，大家都放弃休假匆匆往实验室赶。”

李理表示，其所在的公司选择中和抗体作为开发新冠药物的切口，基于两大考虑，其一是，公司本身是一家以研发生物大分子药物为核心的企业，在抗体研发方面，从药物发现、到开发、再到产业化，已建立了成熟的全生命周期平台；其二是与合作伙伴中国科学院微生物所(下称“微生物所”)在疫情前就建立了长期合作，积累了长期的合作基础和信任。多年来，微生物所利用自身优势平台，开展过寨卡、流感病毒等各种病原体宿主受体和康复患者抗病原体抗体筛选的研发工作，因此熟悉中和抗体在预防和治疗传染疾病方面起到的作用。

“疫情出现后，微生物团队与公司进行了对接，双方一拍即合，开始了新冠中和抗体研究，中科院微生物所利用成熟的单B细胞抗体筛选平台，从康复患者血清中找到了能识别新冠病毒表面S蛋白RBD结构域的记忆性B细胞并筛选到几个候选抗体，在2020年2月初将候选抗体序列交到公司手中，在合作的过程中，公司不仅仅是承接这个项目的转化工作，在很早的时候就与微生物所共同研究怎样的抗体能够成药，如何使抗体拥有更好的抗病毒活性。”李理说。

获得多个候选抗体序列后，挑战随之而来，因为一款常规的抗体药物，从开发到推向临床，往往需要18个月的时间，但在疫情这样的特殊时期，时间根本耗不起，开发流程必须加快。

“纵观国内的生物制药行业，也是2015年前后才蓬勃发展壮大，还在吸收国外先进经验过程中。面对突如其来的新病毒，药物开发是不可能抄作业的，我们选择主动承担风险，大胆尝试，一路走下来，可以说是摸着石头过河。”李理说。

为了快速将中和抗体推向临床，君实生物选择了“组合拳”做法，不仅对多个抗体进行同步开发，还在蛋白获取阶段采取了至少3种方案同时进行，最终确定了利用瞬时转染样品开展临床前研究，利用非单克隆稳定细胞池样品进行药理毒理和早期临床样品工艺开发研究，同步构建单克隆稳定转染细胞株用于临床试验用的产业化方案。

李理表示，一般来说，药企为了商业化长期供药，在大规模生产中会采用单克隆稳定转染细胞株模式，具有安全、稳定、规模化效应等优势，但构建一个稳转细胞株通常需要4-6个月，显然疫情不等人，为了弥补这段时间差，公司选择了在构建细胞株的同时启动瞬转方案满足动物实验等各项临床前评价和工艺开发的样品需求，这一模式可在短时间内获得蛋白，但资金投入也十分巨大，公司在这个项目上是不计代价的。

经过四个月的攻坚战，君实生物方面完成了蛋白表达、工程化改造，并通过体外和体内实验，最终确定JS016抗体(埃特司韦单抗)成为临床候选物。2020年6月7日，JS016在复旦大学附属华山医院完成I期临床试验的首例受试者给药，并于7月初完成受试者入组，这是全球首个在健康受试者中开展的新冠病毒中和抗体临床试验，JS016也是国内最早进入临床阶段的新冠病毒中和抗体，JS016的海外临床试验也同步启动。

李理的家在上海，2020年上半年，他与很多同事一起，扎根公司苏州实验室，几乎把公司当成家。“大家加班加点，都在跟疫情赛跑，为的是可以加快药物研发进度，尽早将药物推进临床，在那个时间点上，每个人的压力非常大，神经处于高度紧绷状态。”

疫情不停，研发工作不停歇

2020年5月份，君实生物将JS016海外临床开发与商业化授予了跨国药企礼来。自2021年2月起，该抗体与礼来的另一款中和抗体药物“巴尼韦单抗”组成的双抗体疗法，陆续在美国、意大利等全球超过15个国家和地区获得紧急使用授权，其中在美国，就获得授权用于COVID-19治疗和特定人群的暴露后预防，是首个也是唯一获得授权在12岁以下人群中用于治疗和预防的中和抗体疗法。

在抗击新冠疫情中，作为预防和治疗药物的新冠中和抗体起到了积极作用，但并非是无懈可击，如病毒的变异，有可能会引发药物失效。

2021年11月份首次在南非出现的奥密克戎变异株，如今正在取代德尔塔，在全球流行开来，该变异株的表面刺突蛋白上的变异就超过30处，而新冠病毒正是通过刺突蛋白与人类细胞受体结合感染人体的，刺突蛋白也是很多中和抗体的结合靶点。

奥密克戎变异株开始出现时，曾一度引发全球恐慌，并在资本市场刮起“腥风血雨”，如2021年11月底，全球不少新冠中和抗体企业股价出现重挫。

奥密克戎变异株现逐渐在冲击已上市的新冠中和抗体药物。当地时间2022年1月24日，美国FDA宣布对两款新冠双抗体疗法的紧急使用授权进行修改，仅限制在对这些中和抗体有敏感的突变株上使用，这其中就包括了君实生物的JS016与礼来的巴尼韦单抗双抗体疗法。

“对于病毒变异，我们是有预期的，当初我们申报JS016项目时，就考虑到了鸡尾酒疗法，有多个抗体候选物可以与JS016组成组合疗法。我们并不会因为病毒变异发生就认为天塌下来，也不会选择躺平，而是想着如何去完善该药物，从1.0版升级到2.0版。两年来，我们持续研究抗体药物的作用机制，在抗病毒领域积累了丰富的经验。”李理说。

2021年，李理投入到另外一款新冠中和抗体JS026注射液的开发中，其与JS016具有联合用药的潜力，于同年11月在中国获临床试验批准。把这款药物送入临床后，李理所在的抗体研发团队又重新投入到对新变异病毒和新抗体的研究中。与此同时，君实生物的另一支研发队伍正紧锣密鼓地推进抗新冠病毒小分子药物的临床研究。

李理表示，在抗击新冠中，中和抗体已证明了其价值，有潜力成为“人民的希望”，但也由于抗体药物本身的特点导致生产成本较高，运输和使用的便携性受到一定的限制，因此要实现对发展中国家和中低收入人群的大范围覆盖有一定难度。如果想让中和抗体成为普及性药物，来自各方产能的整合以及各国政府的支持都必不可少。

而关于新冠口服小分子药物是否会取代新冠中和抗体，目前也引发外界讨论。在李理看来，即便是有了小分子药物，中和抗体也不会被取代，治疗新冠手段越丰富越好。“任何一种药物都可能面临耐药逃逸问题。当竖起疫苗免疫屏障后，拥有中和抗体、小分子药物等各类疗法能够帮助人类更从容地面对新冠病毒。”

李理说，疫情不停，他们的研发工作就不会停歇，疫情开始出现的时候，不少公司都投入到相关药物研发中，有一些已暂时搁置，但他们还在继续坚持着，准备坚持到最后。既然冠状病毒已经进入了人类社会，就不会轻易离开，可能过了十年、二十年，大流行依旧会出现。他们现在所做的工作，不仅是解决当下的问题，更是为今后抗击相关病毒做准备。

（文章来源：第一财经）

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